Differentialdiagnose

Achtung, öffnet in einem neuen Fenster. DruckenE-Mail

Inhalt

Vorwort

Der Versuch einer Abgrenzung der Glykogenose Typ II (Morbus Pompe) zu anderen Erkrankungen.

Zugegebenermaßen ein umfangreiches und schwieriges Thema, insbesondere, wenn man wie ich, kein Arzt ist. Aber dennoch erscheint es mir wichtig, sich auch einmal mit diesem Thema zu beschäftigen.
Aus vielen E-Mails von Betroffenen und Gesprächen mit Informationssuchenden, stellt sich für mich die Situation der Betroffenen immer wieder gleich dar. Der Weg bis zur endgültigen Diagnose erweist sich in vielen Fällen als extrem langwierig und ist in der Regel mit großen Strapazen verbunden. Dies gilt gleichermaßen für die Betroffenen, wie auch für deren Angehörige. Vielleicht kann die nachfolgende Zusammenstellung ein wenig dazu beitragen, dass sich der Diagnoseweg etwas verkürzt.

Es gibt immer wieder mal Erkrankungen die "so ähnlich" wie Morbus-Pompe, aber dann doch etwas anderes sind. Tatsächlich sind schon einige differentialdiagnostische Betrachtungsweisen und Ansätze in der Literatur vorhanden. Diese sind aber bisher nach meinem Kenntnisstand nirgendwo zusammengeführt worden oder gar ins deutsche übersetzt worden.

Die Informationen, die ich bei meinen Recherchen gefunden und hier zusammengetragen habe, stammen zum größten Teil aus englisch- und deutschsprachiger Literatur und dem Internet. Diese Informationen sind von mir nur übersetzt worden. Die inhaltliche und vollständige Richtigkeit kann ich also leider nicht garantieren.

Übersetzungsfehler habe ich versucht zu vermeiden, aber auch hier ist es nicht ausgeschlossen, dass sich der in oder andere Fehler eingeschlichen hat. Im Zweifelsfall können aber einige der Angaben im englischen Original überprüft werden. Ich habe hierzu am Ende der Ausführungen eine Linkliste eingerichtet.

Bevor jedoch mit der differentialdiagnostischen Betrachtung begonnen werden kann, ist noch ein wenig Vorgeschichte und Erklärung zur Erkrankung erforderlich. Denn nur wenn man weiß, wie etwas "funktioniert" und was "nicht funktioniert", kann man auch eine differenzierte Betrachtung vornehmen.

An dieser Stelle möchte ich auch noch einmal ausdrücklich erwähnen, dass mit diesen Informationen keinerlei kommerziellen Absichten verbunden sind. Es geht mir ausschließlich um die reine Information von Betroffenen und deren Angehörigen.

Einführung / Vorgeschichte

Saure Maltase Mangel

Saure Maltase ist ein lysosomales Enzym, das 1,4 und 1,6 alpha-Glukosidase-Verbindungen spaltet. Ob dieser einzelne Enzymmangel ein Epiphenomen (zusätzliches Ereignis) oder "der" grundlegende Stoffwechsel Defekt ist, ist ein andauernder Grund für Diskussionen. Aufgrund des Vorkommens in verschiedenen Altersstufen mit gleichzeitig unterschiedlich ausgeprägtem Erscheinungsbild, waren vielfältige genetische Mutationen naheliegend. Morbus-Pompe wird autosomal rezessiv vererbt. Die Erkrankung wird verursacht durch Vererbung von 2 defekten Kopien des Gens, das die Saure Maltase verschlüsselt (GAA). Das Gen ist lokalisiert auf Band 17q23. Träger (Personen mit einer normalen Kopie und einer defekten Kopie des Gens) haben keine klinischen Merkmale, d. h. dort kommt die Erkrankung nicht zum Ausbruch.

Saurer Maltase Mangel wird im Allgemeinen eingeteilt in die infantile (Kindheits- oder Säuglings-) Form (Pompe-Krankheit), die juvenile (Jugendlichen-) Form und die adulte (Erwachsenen-) Form. Siehe auch Mutationsformen von Morbus Pompe.

Die Erkrankung wurde das erste Mal beschrieben von J. C. Pompe, einem niederländischem Arzt, dem ein 7 Monate altes Mädchen vorgestellt wurde, das an fortgeschrittener idiopathischer hypotropher Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung nicht erkennbarer Ursache) starb. Pompe beobachtete eine abnormale Ansammlung von Glykogen in allen untersuchten Gewebeproben und beschrieb die hauptsächlichen pathologischen (krankhaften) Merkmale.

Quelle: Internet, emedicine

Häufigkeit des Vorkommens

In der Literatur wird folgende Häufigkeit von Morbus-Pompe in der Welt angenommen:

  • International:

    Die Häufigkeit in Taiwan und Süd-China wird auf 1 zu 50.000 Menschen geschätzt. Die Häufigkeit in der niederländischen Bevölkerung wird geschätzt auf 1 zu 40.000 Menschen (1 zu 138.000 für die infantile Gruppe).
    In dieser Bevölkerungsgruppe, sind ca. 63 % Träger einer von drei häufig vorkommenden Mutationen.

 

  • USA:

    Die Häufigkeit des Vorkommens wird hier auf 1 zu 40.000 Menschen (gesamt) für alle drei Pompe-Varianten (infantil, juvenil und adult) geschätzt. Diese Berechnung wurde geschätzt auf Grund von Genfrequenzen gesunder Personen unterschiedlicher ethnischer Gruppen.


Morbus-Pompe ist in allen ethnischen Gruppen gleichermaßen vertreten. Eine Korrelation (Zusammenhang) zwischen ethnischer Herkunft und Erkrankung wurde bisher nicht nachgewiesen. Frauen und Männer können gleichermaßen erkranken. Die Erkrankung kann in allen Altersstufen auftreten. Die Übergänge zwischen der juvenilen und der adulten Form sind fließend und können sich überlappen, so dass eine eindeutige Zuordnung nicht immer möglich ist.

Quelle: Internet, emedicine

Mutationsformen von Morbus-Pompe

Verschiedene zerstörerische Mutationsformen sind identifiziert worden:

  • Nicht nachweisbare (bzw. messbare) Messenger-Ribonucleinsäure (Boten-RNS) und vollständiges Fehlen von enzymatischem Eiweiß.
  • Eine normale Enzymmenge mit reduzierter Aktivität (verringerte chemische Reaktion).
  • Eine verringerte Enzymmenge mit normaler Aktivität.
  • Nicht nachweisbare (bzw. messbare) Enzymaktivität bei der infantilen Form; variierende Enzymmenge mit Rest-Enzymaktivität in der juvenilen und adulten Form.

Quelle: Internet, emedicine

 

Laboruntersuchungen / Diagnoseweg

Die Diagnose erfolgt auf Grund folgender Untersuchungen:

Laboruntersuchungen:

  • Serum CK (Kreatinkinase)
    • Generelles Widerspiegeln von Muskelerkrankungen
    • Größte Erhöhung bei Kleinkindern mit Morbus-Pompe
    • Bis zu 10-fach erhöhte Normalwerte

 

  • Serum Aspartataminotransferase (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase)(GOT, Leber-Enzym)
    • Größte Erhöhung bei Kleinkindern mit Morbus-Pompe
    • Spiegelt die Leberbeteiligung wider

 

  • Enzym-Aktivität
    • Eine exakte Diagnose erfordert eine Messung der Sauren-Maltase-Aktivität in kultivierten Hautfibroblasten oder peripheren Blut Lymphozyten. Für einen Test in Lymphozyten werden üblicherweise 10 cc Voll-Blut in Röhrchen und in heparinasierter Form (ungerinnbar gemachtes Blut) benötigt. Aus diesem Blut werden weiße Blutkörper-Zellkügelchen erzeugt. Bei Säuglingen ist das nicht immer praktikabel. Eine Leukozytenmisch-Analyse kann zu Irrtümern führen, da Granulozyten (Leukozyten mit Zytoplasmakörpern) auch ein Nieren-Isomer mit Saurer Maltase enthalten, welches in saurer pH aktiv ist.
    • Eine Hautbiopsie (3 mm Durchmesser) ergibt eine adäquate und zuverlässigere Probe.
    • Eine Muskelbiopsie kann die Diagnose bekräftigen, aber sie ist unnötigerweise invasiv.


Bildgebende Untersuchungen:

  • Echokardiographie (Ultraschalluntersuchung am Herz)
    • Sie bestätigt den Grad der Herz-Beteiligung. Es erlaubt auch eine Unterscheidung zwischen der infantilen und der juvenilen Form von Morbus Pompe.
    • Es kann eine Vergrößerung des Herzens, eine isolierte Linksventrikel-Verdickung, eine biventrikuläre Verdickung, oder eine Ausfluss-Obstruktion des Herzens im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zeigen.

 

  • Angiographie / Magnetresonanz-Angiographie
    • Entdecken von Aneurysmen die Glykogeneinlagerungen in den intrakranialen (im Schädelinneren liegend) Blutgefäßen zeigen.


Andere Tests:

  • Elektrokardiographie (Herzschrift)
    • Dieser Test bestimmt ebenfalls den Grad der Herz-Beteiligung.
    • Ein charakteristisches Merkmal ist ein verkürztes PR-Intervall.
    • Eine Vergrößerung des QRS-Komplexes (Herzkammerkomplex) kann ebenfalls vorkommen.

 

  • Elektromyographie (Nadel-EMG)
    • Die Elektromyographie zeigt bei allen Patienten, die an Saure-Maltase-Mangel leiden, ein myopathisches Muster (Anzeichen einer Muskelerkrankung).
    • Viele betroffene Patienten zeigen pseudomyotonische Entladungen (myotonische Entladungen bei gleichzeitigem Nichtvorhandensein einer klinischen Myotonie), Flimmerpotential und positive Wellen die einer Vorderhornzellen-Beteiligung zugeschrieben werden. (Beschreibung Vorderhornsyndrom: anterior horn syndrome -> durch Störung der Vorderhörner des Rückenmarks verursachte Symptome mit schlaffer Lähmung der Muskulatur, Areflexie, faszikulären Zuckungen und Muskelatrophie; Vorkommen bei: ALS, Friedreich-Ataxie, SMA)


Quelle: Internet, emedicine

 

Abgrenzung infantiler Pompe zu anderen Erkrankungen

Erscheinungsbild der infantilen (Säuglings-) Form von Morbus Pompe (Typ II a)

Säuglinge mit Mangel an saurer Maltase zeigen oft innerhalb der ersten Lebensmonate

  • Hypotonie (verminderte Muskelspannung),
  • kraftlose schwache Muskelmasse,
  • Makroglossie (Vergrößerung der Zunge),
  • Hepatomegalie (Lebervergrößerung),
  • Kardiomegalie (übermäßige Herzvergrößerung) und
  • Stauungsinsuffizienz bzw. kongestive Herzinsuffizienz (Blutandrang bewirkende Herzmuskelschwäche).

Dies ist eine Systemerkrankung mit progressivem Verlauf und führt innerhalb von ein oder zwei Jahren zum Tod.

Versagen der Atmung und Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme sind üblich und der Tod tritt durch Herz-Atmungs-Versagen innerhalb der ersten zwei Lebensjahre ein.

Das EKG zeigt kurze P-R Intervalle, hohe QRS-Spannung (sogen. Kammerkomplex im EKG) und links-ventrikuläre Hypertrophie (übermäßige Vergrößerung). Die Echokardiographie (EKG) zeigt eine ausgeprägte Verdickung der Herzkammerscheidewand und der hinteren linken Scheidewand, Ausflussverstopfung der linken Herzkammer und trabecularer Hypertrophie (bälkchenartige übermäßige Vergrößerung).

Pathologische Studien offenbarten massive Glykogen-Ansammlungen in der Leber, in der Herz- und der Skelettmuskulatur. Mikroskopische Untersuchungen zeigten eine höhere Glykogen-Verteilung in glatter Muskulatur, endothelialen Zellen, Lymphozyten, alle zellularen Komponenten des Auges (ausgenommen des pigmentierten Epitheliums (Epithel = oberste Schicht des tierischen und menschlichen Haut- und Schleimhautgewebes) der Iris und der Retina) und im Nierenglomerulum (Blutgefäßknäulchen der Nierenrinde) und in interstitiellen Zellen (im Zwischengewebe befindlichen Zellen), (gering in distalen tubulären Zellen). Die meisten Hirn- und Rückenmarkszellen sind betroffen aber Kleinhirnrinden-Nervenzellen bleiben verschont.

Motorische Nervenzellen im Hirnstamm und im Rückenmark sind meistens schwer betroffen. Glykogen wird auch in den Schwann´schen Zellen (Neurolemm-Zelle) in peripheren Nerven gespeichert.

Geeignete biochemische Untersuchungen sind die Grundlage für die korrete Diagnose bei jeder Erkrankung. Es herrscht Mangel an Saure Maltase im Muskel, Leber, Herz, Leukozyten und in kultivierten Fibroblasten.

Differentialdiagnose infantiler Pompe

Viele Erkrankungen haben ähnliche klinische Erscheinungsformen und diese sollte man in Gedächtnis behalten.

Die wichtigsten Erkrankungen mit Ähnlichkeiten zu Pompe sind:

  • Zytochrom-c-Oxidase-Mangel-Syndrom
    (Originalbezeichnung: Cytochrome c oxidase enzyme deficiency syndroms)
    • Erläuterung: Zytochrome sind Enzyme der Atmungskette; Zytochrom c transportiert Elektronen in der Atmungskette von den Flavoproteiden auf das Zytochrom a.

 

  • Debrancher-Enzym-Mangel
    (Originalbezeichnung: Debranching enzyme deficiency)
    • Erläuterung: Glykogenspeichererkrankung Typ III, Cori-Forbes-Glykogenose, Grenzdextrinose

 

  • Sekundär-Carnitin Mangel-Syndrom in Verbindung mit organischen Säureausscheidungen (im Urin)
    (Originalbezeichnung: Secondary carnitine deficiency syndroms associated with organics acidurias)
    • Erläuterung: Carnitin ist ein vitaminähnlicher Wirkstoff aus der Gruppe der Betaine. Wird im menschlichen Organismus synthetisiert und dient als Träger (Carrier) für Acylgruppen durch die Mitrochondrienmembran.Carnitinmangelkrankheiten sind autosomal rezesssiv vererbliche Stoffwechselstörungen unklarer Ursache.

 

  • Tödlich verlaufende kindliche Herzskelett-Myopathie ohne Mangel an Saurer Maltase
    (Originalbezeichnung: Fatal infantile cardioskeletal myopathy without acid maltase deficiency)
    • Erläuterung: Eine entzündliche oder generative Muskelerkrankung (Myopathie), die das Herzskelett betrifft (Bindegewebegerüst, das die Kammerbasis von den Vorhöfen trennt).

 

  • Noonan-Syndrome
    • Erläuterung: Das Noonan (-Ehmke) Syndrom wurde 1963 zu ersten Mal beschrieben. Die Hauptsymptome sind Hypertolerismus (Augenwinkelabstandsvergrößerung), herrunterhängende Augen, Flügelfell (Hautfalte am Hals), angeborener Herzfehler (in 50% aller Fälle), Minderwuchs und Brustdeformationen. In 25 % der Fälle ist eine geistige Unterentwicklung festzustellen. Auch bei dieser Erkrankung gibt es wieder Ähnlichkeiten bzw. die Abgrenzungsproblematik zu anderen Erkrankungen wie z. B. dem Turner-Syndrom.


Quelle: Internet, emedicine

Abgrenzung juveniler Pompe zu anderen Erkrankungen


Erscheinungsbild der juvenilen (Jugendlichen-) -Form von Morbus Pompe (Typ II b)

Die juvenile Pompe-Form kann im späten Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit das erste Mal auftreten.

Folgende Krankheits-Merkmale sind vorhanden:

  • Die motorische Entwicklung ist verzögert.
  • Die Schwäche ist in der Regel in den proximalen (näher am Rumpf gelegenen) Muskeln höher, als in den distalen (weiter vom Rumpf entfernten) Muskeln.
  • Die Atmungsmuskulatur tendiert zu einer frühen Beteiligung.
  • Die Vergrößerung der Wadenmuskulatur kann zu Verwechslungen mit Muskeldystrophien führen.
  • Sehr selten sind auch Vergrößerungen der Zunge, der Leber und des Herzens festzustellen.
  • Eine Herzmuskelschwäche ist in der Regel nicht vorhanden.
  • Es wurde von Fällen berichtet bei denen Saure Maltase Mangel mit basalen Arterien-Aneurysmen in Verbindung gebracht wurden, die zu subarachnoidalen Blutungen (Gehirnblutungen) führten.


Die Erkrankung ist langsam progredient (stetig voranschreitend) und die Haupttodesursache ist Atmungsversagen in der zweiten Lebensdekade (Anmerkung: ohne Enzymersatztherapie). Es wird von Patienten berichtet die Älter als 20 geworden sind. Pathologische Untersuchungen zeigten, dass die Glykogenmenge in den Muskeln bei der juvenilen Form weniger stark ausgeprägt war, als bei der infantilen Form. Autopsien zeigten Glykogen in der Leber, dem Herzen, der Haut und dem Nervensystem. Autopsien von tödlich verlaufenen subarachnoidalen Blutungen zeigten abnormal lysosomal gespeichertes Material in den glatten Muskelfasern der Arteriengefäßwand.

Biochemische Tests untermauern den Mangel des Enzyms Saure Maltase in der Skelettmuskulatur, dem Herz, der Leber und in kultivierten Fibroblasten. Manchmal konnte eine Enzymrestaktivität festgestellt werden.

Quelle: Internet, emedicine

Differentialdiagnose juveniler Pompe

Die Übergänge zwischen infantilem/juvenilem Pompe bzw. juvenilem/adultem Pompe sind fließend und können sich überlappen. Die differentialdiagnostische Betrachtung kann deshalb, je nach Altersstufe des Betroffenen entweder bei der infantilen Form oder bei der adulten Form erfolgen.

Abgrenzung adulter Pompe zu anderen Erkrankungen

Erscheinungsbild der adulten (Erwachsenen) -Form von Morbus Pompe (Typ II c)

Die adulte Form des Sauren Maltase Mangels tritt in einem Alter jenseits von 20 Jahren als langsam progressiv verlaufende Myopathie in Erscheinung. Klinisch betrachtet wird eine Polymyositis (akute multiple Muskelentzündung) imitiert, oder eine Schulter-Beckengürtel-Dystrophie, oder Atmungsversagen-Symptome oder beides. Die Schwäche ist in den proximalen (näher am Rumpf gelegenen) Muskeln höher als in den distalen (weiter vom Rumpf entfernten) Muskeln. Selektive Muskelschwäche ist nicht ungewöhnlich. So ist z. B. der obere Brustbeinmuskel häufiger betroffen als der Schlüsselbeinmuskel und die Oberschenkel-Adduktoren (Heranzieher) sind mehr betroffen, als die Muskulatur der unteren Gliedermaßen. Die Muskel-Atrophie (Muskelschwund), wenn bereits vorhanden, steht im proportionalen Verhältnis zur Schwäche. Die Muskeleigenreflexe vermindern sich und lassen bei zunehmender Muskelschwäche ganz nach. Über 30 % der Fälle zeigten ein Versagen der Atmung. Das Erscheinungsbild lässt sich wie folgt zusammenfassen:

  • Proximale Muskelschwäche (s.o.).
  • Abnehmender Umfang (Masse) betroffener Muskulatur.
  • Verminderte Muskeleigenreflexe.
  • Teilweise Atmungsversagen.


Differentialdiagnose adulter Pompe (und auch juveniler Pompe)

Adulter (und auch juveniler) Saurer Maltase Mangel kann auf Grund der proximalen Muskelschwäche mit verschiedenen anderen Erkrankungen verwechselt werden. Diese können im Einzelnen sein:

  • Polymyositis (akute multiple Muskelentzündung) oder eine Schulter-(Becken-)gürtel-Dystrophie bei Erwachsenen
    (Originalbezeichnung: Polymyositis or limb girdle muscular dystrophy in adults)

 

  • Becker Muskeldystrophie wegen der vergrößerten Wadenmuskulatur
    (Originalbezeichnung: Becker muscular dystrophy because of calf muscle enlargement)

 

  • Myotone Dystrophie (Curschmann-Steinert) (Muskelschwäche mit tonischen Krämpfen der Muskulatur) wegen der myotonischen Entladung und Anzeichen von Muskelirritabilitäten beim Nadel EMG
    (Originalbezeichnung: Myotonic dystrophy because of myotonic-discharges and signs of muscle irritability on needle EMG)

 

  • Motoneuronerkrankung wegen Atmungsversagens als ursprünglichem Erscheinungsbild
    (Originalbezeichnung: Motor neuron disease because of respiratory failure as an initial presentation)
    Bekannte Motoneuronerkrankungen sind z. B. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), spinale Muskelatrophie (SMA; Kugelberg-Welander SMA Typ III; Werdnig-Hoffmann SMA Typ I), Bulbärparalyse (BP).

 

  • Anorexia nervosa (Magersucht)
    Magersucht ist eine psychogene Essstörung mit verzerrter Einstellung gegenüber Nahrungsaufnahme. In der medizinischen Literatur wird der Fall einer 29 jährigen Frau beschrieben, die mit dem Verdacht einer Anorexia nervosa (Magersucht) in eine psychosomatische Klinik überstellt wurde. Weitere Informationen siehe auch: Dtsch. med. Wschr. (DMW), 124 (1999). 925-929, Georg Thieme Verlag - New York


Wichtige klinische Anhaltspunkte, die die Diagnose in Richtung Saurer Maltase Mangel weisen:

  • Muskelschwäche mit fester Konsistenz der Muskeln beim Abtasten
    (Originalbezeichnung: Muscle weakness with firm consistency of the muscle on palpation)
  • Selektives Betroffensein der Atmungsmuskulatur und des Zwerchfells
    (Originalbezeichnung: Selectively involvement of the respiratory muscles and diaphragm)
  • Myotonische Ausschläge bei einem Nadel-EMG ohne klinische Myotonie
    (Originalbezeichnung: Myotonic discharges on needle EMG without clinical myotonia)
  • Organvergrößerung besonders bei Kindern
    (Originalbezeichnung: Organomegaly especially in children)


Quelle: Internet, emedicine

Internet Quellen / Links

Verwendete Internet-Quellen:


Verwendete Literatur:

  • Zur Übersetzung:
    • Langenscheidt Handwörterbuch Englisch-Deutsch
    • Langenscheidt (Nöhring) Fachwörterbuch Medizin, Urban & Fischer Sonderauflage 2002,
  • Pschyrembel, 257. Auflage
  • Muskelerkrankungen, Klinik-Therapie-Pathologie, Jerusalem / Zierz, 2. Auflage 1991
  • Klinische Chemie und Hämatologie, Klaus Dörner, 3. Auflage 1998
  • Dtsch. med. Wschr. 124 (1999), S. 925-929, Georg Thieme Verlag - New York